Что такое цог 2 в медицине

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые регулярно принимает подавляющее большинство больных ревматическими заболеваниями, относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств [1, 4]. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, современные НПВП имеют определенные недостатки. Даже кратковременный прием этих препаратов в низких дозах может приводить к развитию побочных реакций, в первую очередь к развитию язвенно-некротического поражения желудочно-кишечного тракта, (ЖКТ), которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья пациентов [3]. Особенно высок риск осложнений лекарственной терапии НПВП у лиц пожилого и старческого возраста, являющихся основными “потребителями” НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к разработке препаратов нового поколения, сохраняющих все положительные (высокая противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность) качества современных НПВП, но менее токсичных [4].

НПВП, сильнее подавляющие активность ЦОГ-1, чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, более селективные в отношении ЦОГ-2

Основной механизм действия НПВП, связанный с ингибицией активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего образование простагландинов (ПГ), был расшифрован около 30 лет назад. Большой прогресс в этой области был достигнут в начале 90-х годов благодаря открытию двух изоформ ЦОГ: структурного фермента (ЦОГ-1), который регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток, и индуцируемого фермента (ЦОГ-2), принимающего участие в синтезе ПГ в зоне воспаления [5, 6]. Эти данные позволили высказать предположение о том, что перечисленные выше терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) — с подавлением активности ЦОГ-1 [7]. Действительно в процессе изучения фармакологических свойств современных НПВП было показано, что все препараты ингибируют обе изоформы ЦОГ, хотя и в неодинаковой степени [8]. При сопоставлении результатов экспериментальных (по ингибиции ЦОГ in vitro) и клинико-эпидемиологических (касающихся распространенности НПВП-гастропатий) исследований было установлено, что НПВП, более сильно подавляющие активность ЦОГ-1 (аспирин, индометацин, пироксикам), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, проявляющие эквивалентную ингибирующую активность в отношении обеих изоформ (диклофенак, ибупрофен и др.) и особенно часто по сравнению с НПВП, более селективными в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам и др.). Эти результаты в сочетании с расшифровкой трехмерной пространственной структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и кинетики взаимодействия НПВП с активными центрами этих ферментов, послужили основой для разработки новых лекарственных средств, селективно подавляющих активность именно ЦОГ-2 [9, 10]. Было установлено, что активный центр ЦОГ-2 в отличии от ЦОГ-1 имеет дополнительную боковую гидрофильную “полость”, формирование которой объясняют заменой крупной молекулы изолейцина в положении 523 в ЦОГ-1 на небольшую молекулу валина в ЦОГ-2. При этом химическая структура некоторых синтезированных в последние годы препаратов, более селективных в отношении ЦОГ-2, отличается от структуры традиционных НПВП наличием ригидной боковой цепи, способной, как полагают, проникать внутрь боковой “полости” ЦОГ-2 и тем самым более сильно подавлять активность именно этого изофермента.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2

Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику, несомненно, является препарат целекоксиб, который по химической структуре представляет собой 4-[5-(метилфенил)-3-(трифлюлолметил)-1Н-пиразол-I-ил]бензинсульфонамид) [11]. Целекоксиб в настоящее время зарегистрирован и разрешен к клиническому применению для лечения остеоартрита (ОА) и ревматоидного артрита (РА) в США и некоторых других странах, в том числе и в России.

Следует особо подчеркнуть, что результаты экспериментальных исследований целекоксиба фактически послужили первым достоверным подтверждением гипотезы о том, что именно ингибиция ЦОГ-2, в отсутствие подавления ЦОГ-1, позволяет контролировать развитие простагландинзависимого воспаления и боли [12, 13]. В опытах in vitro было установлено, что введение целекоксиба крысам с адъювантным артритом на 80-85% уменьшает выраженность воспалительного отека и гиперальгезии. Это эквивалентно эффекту полной терапевтической дозы неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 индометацина и незначительно уступает дексаметазону, который блокирует ЦОГ-2 на уровне экспрессии иРНК этого изофермента [12, 14]. В опытах in vitro было показано, что в зависимости от метода тестирования, препарат примерно в 10–3000 раз селективней к ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 и значительно превосходит в этом отношении традиционные НПВП [15].

Принципиально важное значение имеют данные о том, что in vivo 50%-ингибиция ЦОГ-1-зависимого синтеза ПГ в желудке достигается при концентрации препарата более 200 мг/кг, в то время как для полного подавления ЦОГ-2 зависимого синтеза ПГ в зоне воспаления достаточно 0,2 мг/кг (табл. 1). Это уникальное свойство препарата связано с особенностями его химической структуры (рис. 1). Полагают, что боковая полярная сульфонамидная группа проникает к активному центру ЦОГ-2, локализующемуся внутри специфической гидрофильной боковой “полости”, и неконкурентно зависимым от времени образом ингибирует его активность. Напротив, другая часть молекулы располагается в гидрофобном центральном канале ЦОГ-1, но очень слабо взаимодействует с его активным участком, не вызывая значимого подавления активности этого изофермента [15].

Целекоксиб обладает очень низкой растворимостью в воде, что затрудняет создание лекарственной формы для парентерального введения. Метаболизм препарата происходит в печени (>70%) с последующей билиарной экскрецией и зависит от активности цитохрома Р₄₅₀2С9. При этом образуются инертные метаболиты, которые не проявляют ингибирующей активности в отношении ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

При пероральном приеме биодоступность препарата составляет 75%. Прием пищи увеличивает (на 7—20%), а антацидов снижает (на 25%) биодоступность, однако это не оказывает какого-либо влияния на клиническую эффективность препарата. Белково-связывающая способность препарата очень высока и достигает 97%. При приеме препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки его максимальная концентрация в плазме крови составляет 1500 нг/мл, что существенно выше ожидаемого терапевтического уровня (300 нг/мл). С учетом периода полужизни (10–12 ч), это позволяет применять препарат в дозе 200 мг 1 раз в день, по крайней мере при ОА. Линейный профиль фармакокинетики целекоксиба сохраняется даже при приеме в дозе, в 3 раза превышающей терапевтическую (1200 мг/сут). Примечательно, что у лиц пожилого возраста и у больных с умеренной печеночной недостаточностью существенных клинически значимых изменений фармакокинетики целекоксиба не отмечено.

Гастродуоденальные язвы при приеме целекоксиба возникают не чаще, чем при приеме плацебо

При изучении лекарственных взаимодействий было показано, что прием таких препаратов, как метотрексат, варфарин, фенитоин, толбутамид, не оказывает значимого действия на фармакокинетику целекоксиба. В то же время необходимо иметь в виду, что соли лития, пароксетин и особенно флюконазол увеличивают период полужизни препарата в плазме. Несмотря на отсутствие лекарственного взаимодействия с непрямыми антикоагулянтами (варфарин), у больных, принимающих оба препарата, следует более тщательно проводить мониторирование свертываемости крови и титрование дозы антикоагулянта.

По данным клинических испытаний фазы II эффективная доза препарата у больных ОА составляет 100–400 мг/сут, а РА – 200–800 мг/сут [7].

Анальгетический эффект целекоксиба был продемонстрирован на классической модели зубной и постоперационной боли [16, 17]. Установлено, что у пациентов, подвергнувшихся стоматологическим операциям, по анальгетической активности препарат в дозе 100 или 400 мг превосходит плацебо [16] и не уступает аспирину [17].

Длительные (6–12 мес) двойные слепые плацебо-контролируемые и сравнительные (с другими НПВП) клинические испытания эффективности и безопасности целекоксиба были проведены более чем у 11 000 больных ОА с преимущественным поражением коленного и тазобедренного суставов и РА, причем 35% больных были в возрасте старше 65 лет [18–23].

Установлено, что целекоксиб (400 мг) сходен по эффективности с такими широко применяемыми препаратами, как напроксен (500 мг 2 раза в сутки) и диклофенак (75 мг 2 раза в сутки), и достоверно превосходит плацебо по влиянию на такие параметры, как качество жизни и физическая активность пациентов [24].

В процессе клинических испытаний особое внимание было уделено безопасности лечения, которая была оценена на очень большом клиническом материале (более 4700 больных), в том числе с помощью серийных эндоскопических исследований верхних отделов ЖКТ. Результаты, полученные при исследовании здоровых добровольцев, показали, что выраженность эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка на фоне лечения целекоксибом в дозе 100–200 мг/сутки в течение 7 дней такая же, как и при приеме плацебо, и существенно меньше, чем при приеме напроксена (500 мг 2 раза в сутки) [25]. В процессе длительного (3–6 мес) динамического эндоскопического исследования больных ОА и РА было установлено, что частота образования язв в желудке и двенадцатиперстной кишке у больных, принимавших целекоксиб, не отличается от плацебо и существенно ниже, чем при приеме напроксена и диклофенака (табл. 2).

Заслуживают внимание данные о том, что, в отличие от других НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен и аспирин), при назначении целекоксиба добровольцам (даже в дозе 6 раз превосходящей терапевтическую) не отмечено нарушения агрегации тромбоцитов (ЦОГ-1 зависимый феномен) и подавления синтеза тромбоксана В₂. Эти материалы хорошо согласуются с результатами анализа клинических испытаний о достоверном снижении частоты кровотечений, у больных, леченных целекоксибом по сравнению с другими НПВП (табл. 3).

При сопоставлении результатов клинических испытаний целекоксиба с данными литературы, касающимися частоты гастроэнтерологических побочных эффектов, возникающих на фоне лечения стандартными НПВП, оказалось, что использование целекоксиба позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ (табл. 4). Для оценки распространенности язвенно-некротического поражения ЖКТ наряду с эндоскопическим исследованием, проводился тщательный мониторинг содержания гемоглобина, снижение уровня которого очень хорошо коррелирует с выраженностью скрытого желудочно-кишечного кровотечения. При динамическом исследовании уровня гемоглобина у 771 больных, получавших плацебо, 812 и 809 больных, леченных целекоксибом соответственно в дозе 100 мг и 200 мг 2 раза в сутки и 781 больных, получавших напроксен (500 мг 2 раза в сутки), установлено, что снижение содержания гемоглобина достоверно более выражено на фоне приема напроксена, чем целекоксиба (p
Литература

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. Москва. М-СИТИ., 1996, 345 с.

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. Москва. М-СИТИ., 1996, 345 с.

2. Brooks P.M., R.O. Day. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities. N. Engl. J. Med. 1991; 324: 1716 – 25.

3. Wolfe M., Lichtenstein D.R., Sinhg G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1999; 24: 1888 – 99.

4. Penn E. Building a better aspirin. Science 1998; 280: 1191 – 2.

5. Masferrer J.L., Zweifel B.S., Seibert K., Needleman P. Selective regulation of cellular cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin in mice. J. Clin. Invest. 1990; 86: 1375 – 9.

6. Needleman P., Isacson P.C. The discovery and function of COX-2. J. Rheumatol. 1997; 24: 6 – 7.

7. Vane J. Towards a better aspirin. Nature 1994; 367: 215 – 216.

8. Pairet M., van Ryn J., Mauz A., et al. Differential inhibition of COX-1 and COX-2 by NSAID: a summary of results obtained using various test system. In: Selective COX-2 inhibitors. Pharmacology, Clinical effects and therapeutic potential. J. Vane, J. Botting eds. 1997. Kluwer Academic Publisher. 27 – 46.

9. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.. Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Терапевт. архив 1998; 5: 8 – 14.

10. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. Lancet 1999; 353: 307 – 14.

11. Penning T.D., Talley J.J., Bertenshaw S.R., et al. Synthesis and biological evaluation of the 1,5-diarylpyrazole class of cyclooxygenase-2 inhibitors: identification of SC-58636 (celecoxib). J. Med. Chem. 1997; 40: 1347 – 65.

12. Anderson G.D., Hauser S.D., Bremer M.E., et al. Selective inhibition of cyclooxygenase-2 reveses inflammation and expression of COX-2 and IL-6 in rat adjuvant arthritis. J.Clin.Invest. 1996; 97: 2672 – 9.

13. Seibert K., Zhang Y., Leathy K., et al. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase-2 in inflammation and pain. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1994; 91: 12013 – 7.

14. Isakson P., Zweifel B., Masferrer J., et al. Specific COX-2 inhibitors: from bench to bedside. In: Vane J., Botting J, eds. Selective COX-2 inibitors: pharmacology, clinical effects and therapeutic potential. London: Willam Harvey Press, 1997; 127 – 33.

15. Gierse J.K., Hauser S.D., Creely D.P., et al. Expresssion and selective inhibition of the constitutive and inducible forms of human cyclooxigenase. Biochem. J., 1995; 305: 479 – 84.

16. Hubburd R.C., Mehkisch D.R., et al. SC-58635, a highly selective inhibitor of COX-2, is aneffective analgesis in acute post surgical pain model. J. Invest. Med. 1996; 44: 293A.

17. Mehlisch D.R., Hubbard R.C., et al. Analgesis efficasy and plasma levels of highly selective inhibitor of COX-2 (SC-58635) in patients with post-surgical dental pain. Clin. Oharmacol. Ther. 1997; 61: 195.

18. Celebrex data sheet. Searle,1999.

19. Geis G.S. Update on clinical developments with celecoxib, a new specific COX-2 inhibitor: what can we expect. Scand. J. Rheumatol. 1999; 28 (Suppl. 109): 31 – 7.

20. Geis G.S., Hubbard R., Callison D., Yu S., Zhao W. Safety and efficasy of celecocib, a specific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41 (Suppl.): S364.

21. Geis G.S., Steed H., Morant S., Naudin R., Hubbard R. Efficacy and safety of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41(Suppl.): S316.

22. Hubbard R.C., Koeper R., Yu S.S., et al. Pilot study of SC-58635, a COX-2, selective inhibitor, in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1997; 40 (Suppl. 9): S125.

23. Hubbard R.C., Geis G.S., Woods E., Yu S., Zhao W. Efficacy, tolerability and safety of celecoxib, a specific COX-2 inhibitor in osteoarthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41: S196.

24. Zhao S.Z., Hatoum H.T., Hubbard A.C., et al. Effect of celecoxib, a novel COX-2 inhibitor, on health-related quality of life of patients with osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 1997; 40: S88.

25. Lanza F.L., Gallison D.A., Hubbard R.S., et al. A pilot study of the gastroduodenal effects of SC-58635, a COX-2-selecrive inhibitor. Arthritis Rheum. 1997; 40: (Suppl. 9): 372 abst.

26. DuBois R.N., Abramson S.B., Crofford L., et al. Cyclooxygenase in biology and medicine. FASEB J. 1998; 12: 1063 – 73.

27. Kawamori T., Rao C.V., Seibert K., Reddy B.S. Chemopreventive activity of celecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor, against colon carcinogenesis. Cancer Res. 1998; 58: 409 – 12.

28. MacDonald T.M., Morant S.V., Robinson G.C., et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continues exposure: cohort study. Brit. Med. J. 1997; 315: 1333 – 7.

29. Signh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am. J. Med. 1998: 108 (1B): 31S – 38S.

Почему агентство EMEA занялось пересмотром ингибиторов ЦОГ-2? Какие действия были предприняты EMEA? Что такое НПВС? Что такое ингибиторы ЦОГ-2? Какие ингибиторы ЦОГ-2 пересматривались?

1. Почему агентство EMEA занялось пересмотром ингибиторов ЦОГ-2?

В последнее время возросла обеспокоенность в отношении повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений (включая инфаркт и инсульт) при использовании препаратов, принадлежащих к классу ингибиторов ЦОГ-2. В ноябре 2004 г. агентство EMEA по просьбе Европейской комиссии начало общеевропейский анализ действия ингибиторов ЦОГ-2. Этот анализ был расширен в апреле 2005 г. с целью включения оценки серьезных кожных реакций, возникающих при использовании ингибиторов ЦОГ-2, после чего владелец лицензии на продажу препарата Бекстра добровольно согласился приостановить продажу этого препарата.

2. Какие действия были предприняты EMEA?

После анализа всех имеющихся данных о безопасности для сердечно-сосудистой системы и о серьезных кожных реакциях, связанных с использованием ингибиторов ЦОГ-2, Европейское агентство по лекарственным препаратам (EMEA) рекомендует временно прекратить действие лицензии на продажу препарата Бекстра (валдекоксиб) и ввести новые предупреждения и противопоказания для других ингибиторов ЦОГ-2, которые продаются на фармацевтических рынках стран – членов Европейского Союза (ЕС).

Комитет Агентства по лекарственным препаратам для использования человеком (CHMP) принял решение о необходимости введения дополнительных предупреждений и противопоказаний для всех ингибиторов ЦОГ-2 из-за повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также был сделан вывод о том, что дополнительный риск развития серьезных и потенциально фатальных кожных реакций, связанных с применением Бекстры, превосходит преимущества лечения этим препаратом. Действие лицензии на продажу Бекстры приостановлено на один год, в течение которого корпорации Pfizer предоставляется возможность обеспечить дополнительную безопасность препарата и получить другие соответствующие данные, после чего комитет сможет пересмотреть вопрос о введении этого препарата на фармацевтические рынки стран – членов ЕС. По просьбе EMEA корпорация Pfizer добровольно согласилась в апреле 2005 г. изъять этот препарат с фармацевтических рынков стран – членов ЕС.

3. Что такое НПВС?

НПВС – это нестероидные противовоспалительные средства, которые имеются в продаже уже в течение многих лет и которые играют важную роль при лечении артрита и других болевых синдромов. Противовоспалительные средства могут вызывать побочные реакции со стороны желудка и кишечника (желудочно-кишечный тракт), например язвы или кровотечения, которые в редких случаях бывают очень серьезными и даже фатальными.

4. Что такое ингибиторы ЦОГ-2?

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 – это относительно новый тип нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), которые реже вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с более старыми неселективными препаратами. Однако недавно появившиеся данные для этого класса препаратов вызвали повышенную обеспокоенность в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений (включая инфаркт и инсульт) и серьезных кожных реакций.

5. Какие ингибиторы ЦОГ-2 пересматривались?

Ингибиторами ЦОГ-2, для которых была пересмотрена документация, являются целекоксиб, эторикоксиб, люмиракоксиб, парекоксиб и валдекоксиб.

Люмиракоксиб в настоящее время зарегистрирован только в Соединенном Королевстве и еще не начал продаваться.

6. Какой риск был обнаружен при проведении клинических исследований?

Комитет CHMP подробно проанализировал имеющиеся результаты клинических исследований, включая результаты продолжительного лечения, а также все научные данные для этого класса препаратов. В своем отчете CHMP отметил повышенный риск развития сердечно-сосудистых неблагоприятных тромботических явлений (например, инфаркт и инсульт) при использовании всех препаратов, принадлежащих к классу ингибиторов ЦОГ-2.

Имеющиеся данные также указывают на повышение риска развития этих сердечно-сосудистых осложнений при введении высоких доз и при продолжительном лечении ингибиторами ЦОГ-2.

Кроме того, комитет CHMP проанализировал данные о редких, но серьезных и иногда фатальных случаях развития кожных реакций, которые могут возникать при использовании всех ингибиторов ЦОГ-2.

7. Ввело ли агентство EMEA ограничение на использование ингибиторов ЦOГ-2 на основании результатов анализа, проведенного комитетом CHMP?

На основании имеющихся научных данных комитет Агентства по лекарственным препаратам для использования человеком (CHMP) принял решение о необходимости введения дополнительных предупреждений и противопоказаний для целекоксиба, эторикоксиба, люмиракоксиба и парекоксиба. В отношении валдекоксиба комитетом сделан вывод о том, что дополнительный риск развития серьезных и потенциально фатальных кожных реакций, связанных с применением этого препарата, превосходит преимущества такого лечения и рекомендовал приостановить действие лицензии на его продажу.

8. Почему приостановлена продажа Бекстры (валдекоксиба) и не приостановлена продажа его пролекарства Династата (парекоксиба)?

Несмотря на то что парекоксиб в организме превращается в валдекоксиб (т. е. он является пролекарством для валдекоксиба), он отличается от валдекоксиба, поскольку его вводят в виде инъекцией и только в течение очень короткого периода лечения обычно с целью купирования боли после операции (см. отчеты о европейской общественной оценке Бекстры и Династата).

Анализ данных для ингибиторов ЦОГ-2 показал, что парекоксиб очень редко вызывает серьезные кожные реакции (при этом ни одна из них не была фатальной). Поэтому комитет на основании анализа всех данных о безопасности, полученных для парекоксиба, сделал вывод, что преимущества такого лечения превосходят связанный с ним риск.

9. Какие новые рекомендации были предложены EMEA и CHMP?

CHMP подтвердил свои предыдущие выводы и рекомендации относительно безопасности для сердечно-сосудистой системы, которые были составлены в результате проведенного анализа. Кроме того, помимо новых противопоказаний и предостережений, составленных в феврале 2005 г., было добавлено еще одно противопоказание для пациентов с заболеванием периферических артерий (нарушение кровообращения в ногах, которое иногда вызывает боль при ходьбе или появление язв на коже), а также были усилены предостережения в отношении риска развития серьезных кожных реакций.

Таким образом, комитетом были предложены следующие рекомендации.

• Врачи, назначающие лечение, и пациенты должны знать, что ингибиторы ЦОГ-2 нельзя применять пациентам с ишемической болезнью сердца и/или перенесенным заболеванием сосудов головного мозга (инсульт), а также пациентам с заболеванием периферических артерий.
• Медицинские работники должны соблюдать особую осторожность при назначении ингибиторов ЦОГ-2 пациентам, имеющим факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений, например пациентам с гипертонией, гиперлипидемией (повышенный уровень холестерина), сахарным диабетом, а также курящим пациентам.
• Учитывая связь между риском развития сердечно-сосудистых осложнений и степенью воздействия ингибиторов ЦОГ-2, врачам рекомендуется назначать такие препараты в наименьшей эффективной дозе при наименее возможной продолжительности лечения.
• Для пациентов, у которых отсутствует сердечно-сосудистое заболевание, но которые принимают аспирин в низкой дозе, необходимо тщательно оценить баланс между риском развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. Имеющиеся данные указывают на то, что при введении ингибиторов ЦОГ-2 в сочетании с аспирином их преимущества в отношении снижения риска развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта значительно снижаются.
• Медицинские работники и пациенты должны знать, что при использовании всех ингибиторов ЦОГ-2 могут, хотя и редко, возникать серьезные и иногда фатальные кожные реакции гиперчувствительности. В большинстве случаев они возникают в первый месяц лечения, и врачей, назначающих такие препараты, следует предупредить, что пациенты с аллергическими лекарственными реакциями в анамнезе могут подвергаться повышенному риску.

10. Должны ли пациенты вместо ингибиторов ЦОГ-2 принимать стандартные НСПВС?

Выбор лечения с помощью ингибиторов ЦОГ-2 или других обезболивающих / противовоспалительных средств делается в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. При выборе лечения необходимо учитывать медицинский анамнез и идентифицированные факторы риска. Ингибиторы ЦОГ-2 нельзя назначать пациентам с ишемической болезнью сердца, с перенесенным инсультом или с заболеванием периферических артерий (нарушение кровообращения в ногах, иногда вызывающее боль при ходьбе или появление язв на коже). Пациенты и медицинские работники должны соблюдать последние рекомендации и требования к применению ингибиторов ЦОГ-2, составленные государственными органами стран – членов ЕС.

11. Каковы рекомендации для пациентов, принимающих ингибиторы ЦОГ-2?

• Пациенты, которым проводится лечение с помощью ингибиторов ЦОГ-2 и в анамнезе которых имеется инсульт, микроинсульт, ишемическая болезнь сердца или заболевание периферических артерий (нарушение кровообращения в ногах, иногда вызывающее боль при ходьбе или появление язв на коже), должны периодически являться к своему лечащему врачу, который будет контролировать лечение и при необходимости назначит другие препараты.
• Пациенты должны знать, что прекращение лечения с помощью ингибиторов ЦОГ-2 не нанесет вреда их здоровью и что для устранения имеющихся у них симптомов врач может назначить другие препараты.
• Пациентам, имеющим факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений (например, пациентам с гипертонией, повышенным уровнем холестерина, с сахарным диабетом, а также курящим пациентам), не нужно прекращать лечение, они просто должны при следующем запланированном визите к своему врачу обсудить такое лечение. В зависимости от общей степени риска развития сердечно-сосудистых осложнений (со стороны сердца, кровеносных сосудов) и желудочно-кишечных нарушений (со стороны желудка или кишечника) врач сам решит, нужно ли продолжать применять ингибитор ЦОГ-2 или лучше изменить лечение.

12. Завершился ли уже общеевропейский анализ действия ингибиторов ЦОГ-2?

В настоящее время CHMP составляет заключение по результатам анализа действия ингибиторов ЦОГ-2. Решение будет направлено в Европейскую комиссию для составления официального заключения и утверждения изменений.

13. В настоящее время комитет обратил свое внимание на более широкий класс НСПВС. В чем заключается обеспокоенность, связанная с применением НСПВС?

Во время анализа комитет сравнил данные о безопасности ингибиторов ЦОГ-2 и других распространенных НСПВС. На основании результатов этого анализа комитет в настоящее время проводит оценку профиля безопасности НСПВС, в частности, риска развития сердечно-сосудистых осложнений, чтобы определить потребность в принятии дальнейших мер.

14. Каковы рекомендации для пациентов, принимающих НСПВС?

В ожидании дальнейших рекомендаций медицинские работники и пациенты должны тщательно соблюдать инструкции к применению распространенных НСПВС (как рецептурных, так и безрецептурных средств) и ингибиторов ЦОГ-2. Все проблемы или вопросы пациенты должны решать со своим врачом или с фармацевтом.

Адрес: 7 Westferry Circus, Canary Wharf, London, E14 4HB, UK
Телефон: (44-20) 74 18 84 00;
факс: (44-20) 74 18 84 09.
Электронный адрес: http://www.emea.eu.int

Постановление ЕМЕА для публикации предоставлено компанией Boehringer Ingelheim.

Циклооксигеназы (ЦОГ, ЦОГ-1, ЦОГ-2) представляют собой ферменты, которые отвечают за образование простаноидов, в том числе простагландинов, простациклинов и тромбоксана. Простагландины представляют собой медиаторы воспалительных и анафилактических реакций, а тромбоксаны – медиаторы сужения кровеносных сосудов. Циклооксигеназы (ЦОГ) катализируют превращение свободных жирных кислот простаноидов на два этапа.

Существует две изоформы циклооксигеназы ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

ЦОГ-1 вырабатывается в нормальных условиях и отвечает за агрегацию тромбоцитов, тонус сосудов, работоспособность почек, защиту желудочно-кишечного тракта.

ЦОГ-2 в обычных условиях в нормальных тканях организма отсутствует и образуется под воздействием некоторых цитокинов, которые запускают воспалительную реакцию. Именно ЦОГ-2 участвует в формировании воспаления и боли, например, при ревматоидном артрите или при перерождения клеток в метастатические.

Обычно ЦОГ-2 является одной из мишеней при лекарственном подавлении воспаления.

СХЕМА РАБОТЫ ЦОГ-1 И ЦОГ-2

ЦОГ-2: что это такое?

ЦОГ-2 является ферментом, используемым нашим телом для того чтобы произвести один из воспалительных белков под названием простагландин. Блокирование или подавление выработки ЦОГ-2 останавливает производство простагландина, тем самым уменьшает воспаление.

Путь производства ЦОГ-2 также участвует в регуляции роста клеток, запуске запрограммированной смерти клетки и в цитокиновой экспрессии.(1)

ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2 В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОРАКОВЫХ ПРЕПАРАТОВ

Ингибирование ЦОГ-2

Ингибиторы ЦОГ-2

Торможение выработки ЦОГ-2 представляет собой механизм, посредством которого традиционные лекарственные нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как ибупрофен или аспирин, уменьшают ощущение отека и боли.

Обычно НПВС ингибируют как ЦОГ-2, так и ЦОГ-1, фермент, который помогает защитить слизистую оболочку желудка. Поэтому длительное применение НПВС вызывает снижение иммунитета и повышает риск развития язв в желудке.(2,3)

Относительно недавно были созданы лекарственные препараты, которые способны целевым образом подавлять ЦОГ-2, однако длительный прием таких лекарств пока считается неопределенным в плане побочных эффектов.(4)

Кроме того, препараты ингибирующие ЦОГ-2 стимулирует стресс в сердечно-сосудистой системе и увеличивает риск сердечного приступа, повышения кровяного давления, развития сердечной или почечной недостаточностей.(5)

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) как ингибиторы ЦОГ-2 снижают способность крови к свертыванию, что представляет угрозу для людей с нарушением свертываемости крови. Повышенная склонность к кровотечениям, вызванным применением НПВС, также может ухудшить язвы желудка.(6 7)

К НПВС можно отнести такие препараты, как ибупрофен, аспирин диклофенак

К селективным ингибиторам ЦОГ-2 относятся целекоксиб, рефококсиб, зилеутон

Природные ингибиторы ЦОГ-2

ЦОГ-2 появляется только вследствие выработки организмом в результате воспалительной реакции.(8) Вместо того, чтобы подавлять воспалительную реакцию, удаление (уменьшение) базового воспаления – первоисточника может уменьшить выработку ЦОГ-2 в большинстве случаев.

Ученые предположили, что некоторые естественные ингибиторы ЦОГ-2, являющиеся альтернативой лекарственным препаратам, представляют собой более предпочтительный выбор по сравнению с препаратами НПВС.(9,10)

СХЕМА ВЛИЯНИЯ ИНГИБИТОРОВ цог-2 НА ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ТРОМБОЗА

ЦОГ-2 и различные заболевания

Воспаление

Из-за того, что ЦОГ-2 активирует воспалительные пути, она связана с развитием различных воспалений в организме.

Подавление выработки ЦОГ-2 считается потенциальной терапевтической целью для лечения воспаления мозга во время инсульта.(11)

Рак

Экспрессия ЦОГ-2 связана с повышением риска развития рака желудка.(12) Длительная и повышенная экспрессия ЦОГ-2 связана с развитием меланомы, формой агрессивного рака кожи.(13) Так как ЦОГ-2 играет важную роль в регулировании клеточной смерти, то этим можно объяснить связь этого фермента с раком в целом.(14)

СХЕМА ВЛИЯНИЯ АРАХИДОНОВОЙ КИСЛОТЫ НА РАЗВИТИЕ МНОЖЕСТВА ЗАБОЛЕВАНИЙ

Что повышает ЦОГ-2

К факторам, повышающим выработку ЦОГ-2, можно отнести следующие вещества:

• Арахидоновая кислота. Эта кислота является прекурсором для ЦОГ-2, поэтому продукты питания или биологические добавки с арахидоновой кислотой увеличивают активность ЦОГ-2.(15)
• Продукты питания с высоким содержанием Омега-6 ненасыщенной жирной кислоты может способствовать выработке большего количества арахидоновой кислоты. Подобные продукты способны снизить эффективность ингибиторов ЦОГ-2, как лекарственных, так и естественных.(16)

ПУТИ МЕТАБОЛИЗМА ОМЕГА-6 И ОМЕГА-3 ПОЛИНЕНАСЫЩЕННЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ И РАЗВИТИЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ

Факторы, которые снижают ЦОГ-2

Ученые предполагают, что несколько естественных альтернативных ингибиторов ЦОГ-2 имеют больше предпочтений в их выборе для длительного приема по сравнению с препаратами НПВС.(17)

Гормоны

Гормон прогестерон способен подавлять фактор NF-kB, который отвечает за активацию гена ЦОГ-2. Таким образом, гормон прогестерон способен уменьшить сократимость матки.(18)

СХЕМА ИНГИБИРОВАНИЯ ЦОГ-1 И ЦОГ-2 НЕКОТОРЫМИ ФЛАВОНОИДАМИ ИЗ РАСТЕНИЙ

Продукты питания

К продуктами питания, которые могут снижать выработку ЦОГ-2 наука относит:

1. Оливковое масло. Продукты питания с высоким содержанием полифенолов являются хорошими противовоспалительными источниками. Полифенолы способны подавлять производство ЦОГ-2.(19)
2. Виноград. Полифенолы винограда также способны подавлять рост выработки ЦОГ-2 (тестирование проводилось на мышах).(20)
3. Мангостин (гамма-мангостин) из Гарцинии (21)
4. Все ягоды богатые антоцианами (особенно малина) (22)
5. Авокадо (вещество Persenone A) (23)
6. Банан (24)
7. Цитрусовые (25)
8. Продукты питания с высоким содержанием витамина D (26)
9. Грибы. Считаются хорошими ингибиторами ЦОГ-2 с общими противовоспалительными свойствами (27)
10. Куркума (куркумин) способен остановить производство ЦОГ-2, предотвращая транскрипцию (28)
11. Имбирь считается одним из самых сильных подавителей ЦОГ-2 (29)
12. Мускатный орех. Вещество myristinis из мускатного ореха селективно ингибирует ЦОГ-2 (30)
13. Алоэ вера. Вещество aloesin из алоэ вера ингибирует ЦОГ-2 (31)

Вещества или биологические добавки

Этот перечень содержит вещества, которые в составе продуктов питания или в виде биологических добавок способны снижать выработку ЦОГ-2:

1. Рыбий жир (32)
2. Птеростильбен (33)
3. Кофейная кислота (34)
4. Бутират (35)
5. Ресвератрол (36,37,38)
6. Пирролохинолинхинон (витамин В14) (39)
7. Ретиноевая кислота (40)
8. Кверцетин (41)
9. Экстракт граната, гранат (42, 53)
10. Пикногенол (43)
11. Розмариновая кислота. Считается сильным ингибитором ЦОГ-2 (44)
12. Глюкозамин (45,46)
13. Китайский шлемник (47, 48)
14. Спирулина (49)
15. Астаксантин (50)
16. Бромелайн (51)
17. Хризин (52)
18. Корица (54)
19. Босвеллия (55)
20. Ива белая (близка к действию аспирина) (56)
21. Черный тмин (57)
22. Ройбуш (58)
23. Крапива (59)
24. Горькая дыня (60)
25. Cardomonin из Альпиния katsumadai (61)
26. Экстракт из оливковых листьев (62)
27. Тулси (63)
28. Фенхель (64)
29. Липоевая кислота (65)
30. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
31. Астрагал (67)
32. Ремания клейкая (68)
33. Берберин (69)
34. Сульфорафан (70)
35. Расторопша (71)
36. Рейши (72)
37. Лён (73)
38. Цинк (74)
39. Мёд (75)
40. Соя (76)
41. Теанин из чая (77)
42. Чеснок (78)
43. Ликопен (79)
44. Эпимедиум (80)
45. Эмодин (81)
46. Черника (82)
47. Урсуловая кислота (83)
48. Натрия бензоат (84)
49. Паприка (85)
50. Перилла (86)
51. Клопогон (87)
52. Эхинацея пурпурная (88)
53. Экстракт полыни (89)
54. Лоза бога грома (90)
55. Андрографис (91)
56. Женьшень (92)
57. EGCG (из чая, особенного зеленого) (93)
58. Ромашка (94)
59. Селен (95)

Источники информации

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21275453
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10348929
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10348929
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20498929
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10348929
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27719647
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17612044
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17612044
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27719647
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26200194
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3062590/
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21275453
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28231855
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21275453
15. http://www.physiology.org/doi/abs/10.1152/ajpcell.00038.2012
16. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3099718/
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27719647
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16772530?dopt=Abstract
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22595400
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11923588?dopt=Abstract
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11754876?dopt=Abstract
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15997850
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11193428?dopt=Abstract
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10909271?dopt=Abstract
25. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18297687
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
42. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
43. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
53. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
60. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
65. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
66. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
67. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
68. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
69. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
70. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
71. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
73. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
74. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
75. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
76. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
77. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
78. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
79. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
80. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
81. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
82. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
83. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
84. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
85. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
86. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
87. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
88. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
89. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
90. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
91. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
92. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
93. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
94. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
95. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Информация на этом сайте не была оценена какой либо медицинской организацией. Мы не стремимся диагностировать и лечить любые болезни. Информация на сайте предоставляется только в образовательных целях. Вы должны проконсультироваться с врачом, прежде чем действовать исходя из полученной информации из этого сайта, особенно, если вы беременны, кормящая мать, принимаете лекарства, или имеете любое заболевание.