Этиология и патогенез ревматоидного артрита

В ревматологии хронические воспалительные изменения в суставах представляют обширную группу заболеваний. Одним из наиболее часто встречающихся, считается ревматоидный артрит (РеА). Это хронический недуг, имеющее системный характер, причина которого до сих пор не установлена. Патогенез ревматоидного артрита сложен и имеет ряд отличительных особенностей. Поражение соединительной ткани и эрозивно-деструктивный характер повреждений приводят к нарушениям функции суставов, формированию контрактур, невозможности выполнять обычные движения. Системность болезни заключается в том, что кроме хрящевых поверхностей сочленений воспаление, обусловленное патогенезом, развивается во всех внутренних органах организма.

Роль аутоиммуных процессов в развитиии ревматоидного артрита

В патогенезе ревматоидного артрита ведущую роль играет состояние иммунной системы. Причины развития ревматоидного артрита до настоящего времени неизвестны, выдвигается множество гипотез о влиянии на этиологию артрита инфекционных агентов, переохлаждения, травм и т.д., но большинство исследователей склоняются к тому, что все вышеперечисленное является лишь толчком к патогенезу патологического аутоиммунного процесса.

К факторам риска РеА относят:

  • лиц женского пола в возрасте старше пятидесяти лет;
  • людей, имеющих родственников, больных РеА;
  • лиц с наличием определенных антигенов гистосовместимости по НLА – системе;
  • наличие врожденной патологии опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нарушение обмена веществ человека

В норме лимфоцитарная система выполняет защитную функцию, реагируя на попадание в организм чужеродных белков – антигенов и вырабатывая специфические иммуноглобулины, способствующие уничтожению посторонних вредоносных клеток. Но в патогенезе РеА механизм иммунного ответа отказывается нарушенным. Таким образом, в основе патогенеза ревматоидного артрита лежит сбой в распознавании чужих и своих клеток, обусловленный как наследственными факторами, так и дефектом, возникшим под влиянием предрасполагающих внешних факторов (инсоляции, нарушений обмена, стрессов и пр.).

Патогенез РеА обуславливает то, что начало выглядит не как артритические нарушения, а как системный васкулит. Воздействие неизвестного антигена активизирует макрофаги и В-лимфоциты, которые вырабатывают антитела – иммуноглобулины класса G. В свою очередь Т-лимфоциты воспринимают эти антитела, как агрессивные, чужеродные и, пытаясь их уничтожить, вырабатывают большое количество биологически активных веществ (цитокины, интерлейкины и т.д.). Под действием этих веществ усиливается проницаемость сосудистой стенки за счет поражения мелких кровеносных сосудов, возникает отек, активируются клетки синовиальной оболочки (фибробласты, остеокласты, макрофаги), которые играют в патогенезе огромную роль и вызывают разрастание лимфоидной ткани, разрушение кости и хряща, усиливают и поддерживают воспаление в суставе.

Аутоантитела, образующиеся на собственные клетки, носят название ревматоидного фактора (РФ). Это специфические вещества, по наличию которых и определяют ревматоидный артрит. В патогенезе важную роль имеют иммунные комплексы – это сцепленные вместе иммуноглобулины и аутоантитела. Они не могут быть переварены макрофагами и выведены из организма, поэтому оседают на поверхности синовиальной оболочки, сосудистой стенки, а других тканях поддерживая активность воспалительного процесса. Важным в патогенезе хронического течения имеет то, что образование иммунных комплексов стимулирует нарушение микроциркуляции, формирование микроскопических тромбов в сосудах, разрушение клеток, продукты распада которых вновь воспринимаются как чужеродные антитела. Таким образом, замыкается порочный круг и наступает хронизация воспаления. Важную роль в патогенезе отводят гуморальному звену – большое количество образующихся интерлейкинов, фактора некроза опухоли, гистамина вызывают реакцию по типу аллергической и способствуют системным проявлениям.

Клиническая картина

Исходя из патогенеза РеА можно сказать, что первые изменения в суставах могут протекать незаметно. Выраженные симптомы, такие как боль, отечность, изменением температуры и цвета кожных покровов в месте поражения появляются уже на стадии развернутого воспалительного процесса. Чем сильнее иммунная аутоагрессия, тем большее количество суставов поражается, тем ярче клинические проявления.

Заболевание может поражать абсолютно все суставы, и крупные, и мелкие. Может начинаться как моноартрит – с одного сустава, а может захватывать сразу несколько. Это обусловлено патогенезом системного васкулита. Характерна утренняя скованность, невозможность сразу включится в работу, ограничение подвижности после периода длительного покоя. Описанный в патогенезе, выброс большого количества медиаторов воспаления приводит к развитию общих реакций:

  • лихорадки (от субфебрилитета до гектической);
  • головной боли;
  • недомогания;
  • потеря массы тела, связанная как со снижением аппетита, так и с обменными нарушениями;
  • мышечные боли и возможная атрофия;
  • анемия, тромбоцитопения;
  • значительная раздражительность, апатия, депрессия.

Выраженность симптомов и острота течения, опираясь на патогенез, зависят от наличия, либо отсутствия в крови и суставной жидкости РФ. В связи с этим выделяют серопозитивную (при наличии ревматоидного фактора) и серонегативную (при его отсутствии) формы ревматоидного артрита. Серопозитивный вариант характеризуется более агрессивной иммунологической реакцией, менее благоприятным исходом, склонен к системным поражениям внутренних органов. В случае генерализованного течения в процесс вовлекается кожа (гиперкератоз, отложение иммунных комплексов в виде характерных ревматоидных узелков), сердечно-сосудистая система (миокардит, перикардит), оболочки глаз (увеит, иридоциклит, глаукома), нервная система (невриты, сакроилеиты).

Диагностические мероприятия

В связи с неспецифическими первыми проявлениями постановка правильного диагноза чрезвычайно сложна. Иногда период обследования занимает до полугода.

В диагностике применяют:

  • физикальные методы (опрос, сбор анамнеза, осмотр);
  • лабораторные (общие анализы крови и мочи, биохимические исследования);
  • иммунологические методы;
  • рентгенодиагностика;
  • сопутствующие методики: ультразвуковое сканирование, осмотр глазного дна, электрокардиография и прочее.

Сбор анамнеза позволяет выявить наследственную предрасположенность и отследить заболеваемость ревматоидным артритом в семье больного. Лабораторные анализы показывают наличие и степень общей реакции организма, участвующей в патогенезе (повышение СОЭ, лейкоцитоз, наличие в крови РФ, СРБ, серомукоида, фибриногена и т.д.). Рентгенодиагностика включает в себя как обзорную рентгенографию, так и более современные методы – компьютерную томографию и магнитно-резонансный способ исследования, которые считаются более информативными, поскольку позволяют с точностью определить локализацию, степень активности, выявить стадию изменений в хряще и костях. Кроме этого МРТ позволяет увидеть изменения и в окружающих мягких тканях – бурситы, синовииты, тендениты, грыжи и т.д.

Однако важнейшим методом для патогенетической диагностики являются иммунологические исследования крови и внутрисуставной жидкости. Ранее считалось, что обнаружение РФ может достоверно подтвердить диагноз. Однако далеко не у всех больных ревматоидным артритом он выявляется (серонегативный РеА), в то время как при других заболеваниях (саркоидоз, ситемная красная волчанка и т.д.) уровень его может быть достаточно высок. Поэтому подтвердить диагноз обнаружение РФ может только в случаях характерной клинической картины при соответствии симптомов разработанным критериям. По этой причине и, исходя из патогенеза болезни, важнейшими для диагностики считается обнаружение антител к циклическому цитруллинированному пептиду и вементину (АЦЦП, АМЦВ), а также специфических антител, называемых факторами некроза опухоли (ФНО) и антинуклеарных факторов. Достоверность данного метода девяносто восемь процентов, что позволяет быстро и точно поставить диагноз и начать лечение у большинства пациентов.

Читайте также:  Можно ли применять левомеколь при беременности

Лечение заболевания

Поскольку этиология ревматоидного артрита до сих пор не выяснена, то главным критерием в терапии является воздействие на патогенез болезни. К базовому лечению, основанному на патогенезе, относится несколько групп препаратов:

  • цитостатики (метотрексат, сульфасалазин, азатиоприн и др.);
  • препараты золота (ридаура);
  • д-пеницилламин;
  • ингибиторы ФНО (ремикейд, энбрел).

Все они подавляют активность Т-лимфоцитов, снижают выработку иммуноглобулинов, уменьшают продукцию биологически активных веществ (интерлейкинов, ФНО, гистамина и т.д.), т.е. оказывают влияние на все цепочки патогенеза. Лечение иммуносупрессорами длительное, иногда пожизненное. Назначение только одного препарата часто не дает должного эффекта, особенно при агрессивных формах иммунологической реакции в развитии ревматоидного артрита. Поэтому часто возникает необходимость сочетания различных лекарственных средств, это значительно повышает эффективность и дает возможность добиться стойкой ремиссии.

Симптоматическая терапия включает применение нестероидных противовоспалительных средств (индометацин, диклофенак, немисулид, вольтарен), которые снимают боль, уменьшают проницаемость сосудов синовиальной оболочки, оказывают жаропонижающее действие. Гормоны (преднизолон) назначают коротким курсом при неэффективности НСПВС. В качестве дополнительных методов используют физиопроцедуры: электрофорез, лазер; мануальную терапию, лечебную физкультуру. В случаях системного поражения – плазмоферез, гемосорбция, лимфоцитоферез.

Заключение

РеА – тяжелое аутоиммунное заболевание, часто приводящее к инвалидности. В основе его патогенеза лежат измененные иммунные реакции, как на клеточном, так и гуморальном уровне. Для правильности подбора лечения необходимо понимать патогенез заболевания и постараться воздействовать на все звенья патологического процесса. Только в этом случае удастся добиться стойкой ремиссии и предупредить инвалидность.

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивно-деструктивного прогрессирующего полиартрита.

Синдром Фелти – вариант РА, включающий хронический полиартрит, спленомегалию, лейкопению.

Эпидемиология: заболеваемость 0,5-1 % населения, пик заболеваемости – 5-ое десятилетие жизни; самое инвалидизирующее поражение суставов – через 10 лет от начала болезни инвалидами являются 50% больных, через 20 лет – все 100%.

Этиология неизвестна, обсуждают участие следующих факторов:

а) генетическая предрасположенность (коррелирует с HLA DR4, Dw4 и др. антигенами HLA)

б) инфекционные агенты (на роль этиологического фактора предендуют вирус Эпстайна-Барра (повышенные титры к нему выявляются у 80% больных), ретровирусы, вирусы краснухи, герпеса, микоплазмы, микобактерии)

1. В основе – генетически детерминированные аутоиммунные процессы, возникающие из-за дефицита Т-супрессорной функции лимфоцитов под влиянием неизвестного этиологического фактора. В дебюте процесса характерна АГ-специфическая активация Т-хелперов с гиперпродукцией провоспалительных (ФНО — важнейший фактор, ИЛ-1, ИЛ-8 и др.) и относительным дефицитом противовоспалительных (ИЛ-4 и др.) медиаторов, стимуляция В-лимфоцитов синовии с синтезом ревматоидного фактора – измененного IgМ, иногда IgG или IgA к фрагменту IgG собственных тканей (является аутоантигеном)

2. Повреждение сустава начинается с воспаления синовиальной оболочки (синовита), продуцирующей синовиальную жидкость, затем из-за аутоиммунного воспаления формируется панус – грануляционная ткань, происходящая из воспаленной синовиальной оболочки, состоящая из активно пролиферирующих фибробластов, макрофагов, лимфоцитов и очень богатая сосудами; панус интенсивно растет, прорастает в хрящ и разрушает его с помощью ряда ферментов

3. Хрящ постепенно разрушается и исчезает, происходит его замена грануляционной тканью с развитием анкилоза, деформации сустава, формированием эрозий костей (узур), воспалением околосуставных тканей.

а) по степени серопозитивности: серопозитивный и серонегативный

б) по степени активности: минимальной, средней, высокой

в) по данным рентгенографии суставов: I – околосуставной остеопороз, II – остеопороз + незначительное сужение суставной щели, могут быть единичные узуры, III – остеопороз + резкое сужение суставной щели + множественные узуры, IV – остеопороз + сужение суставной щели + множественные узуры + могут быть костные анкилозы

г) в зависимости от функциональной недостаточности сустава: 0 – отсутствует, I – ограничение профессиональной трудоспособности, II – утрата профессиональной трудоспособности, III – утрата способности к самообслуживанию

— за несколько недель-месяцев РА может предшествовать продромальный период (недомогание, усталость, депрессия и др.)

а) суставной синдром

— заболевание начинается чаще всего подостро с постепенного нарастания боли и скованности в мелких периферических суставах (лучезапястных, пястнофаланговых, проксимальных межфаланговых, голеностопных, плюснефаланговых); практически никогда не поражаются суставы позвоночника, дистальные межфаланговые суставы и суставы большого пальца стопы, проксимального межфалангового сустава мизинца (суставы-исключения)

— поражение суставов двустороннее, симметричное (воспалительный синовит)

— боль в области суставов длительная, усиливающаяся при нагрузках и уменьшающаяся ночью, утром выражена сильнее, чем вечером

— утренняя скованность суставов более 1 часа (причины: смещение в дневную сторону пика секреции ГКС и индукция воспаления ИЛ-6, пик синтеза которого происходит в ночное время)

— характерны воспалительные изменения мелких периферических суставов: повышение температуры кожи, отек, однако кожа над суставами не гиперемирована

— атрофии межкостных мышц тыла кистей, амиотрофии других мышц вблизи пораженных суставов

— в конечном итоге процесс деструкции в суставах ведет к анкилозу, деформации, контрактурам и затуханию воспаления («ревматоидная кисть»: отклонение пальцев в локтевую сторону – «плавник моржа»; сгибание пальцев в пястно-фаланговых и переразгибание в дистальных межфаланговых суставах –«бутоньеркя»; сгибание пальцев в пястно-фаланговых и дистальных межфаланговых и переразгибание в проксимальных межфаланговых суставах – «шея лебедя»; сгибательная и вальгусная деформация коленного сустава и др.)

б) внесуставные проявления РА:

— конституциональные: слабость, недомогание, похудание, субфебрильная температура

— ревматоидные узелки – скопления иммунных комплексов над пораженными суставами или в области разгибательной поверхности локтевой кости; размеры узелков от 2-3 мм до 4-5 см, безболезненные, могут быть как подвижными (располагаются в подкожной клетчатке), так и неподвижными (располагаются под подкожной клетчаткой)

— сердечно-сосудистые: перикардит, «ранний атеросклероз», дигитальный артериит (вплоть до синдрома Рейно)

— легочные: сухой плеврит, интерстициальный фиброз легких

Читайте также:  Почему утром сводит икры ног

— поражения НС: компрессионная нейропатия (сдавление нервных стволов из-за деформации суставов), симметричная нейропатия, множественный мононеврит (поражение vasa nervorum), цервикальный миелит

— почечные: амилоидоз, почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит (чаще из-за ЛС)

— гематологические: анемия, умеренный лейкоцитоз, тромбоцитоз; нейтропения при синдроме Фелти

Варианты течения РА:

а) медленно прогрессирующий – даже многолетнее существование РА не приводит к тяжелым нарушениям суставов, повреждение суставных поверхностей развивается медленно, долго сохраняется функция суставов

б) быстро прогрессирующий – высокая активность процесса с образованием костных эрозий, деформаций суставов или вовлечением внутренних органов в течение первого года болезни

в) без заметного прогрессирования – слабо выраженный полиартрит с незначительной, но стойкой деформацией мелких суставов кистей; лабораторные признаки активности практически не выражены

В исходе РА: потеря функции пораженных суставов (из-за деформации, анкилозов, контрактур).

1. Лабораторные исследования:

а) ОАК: умеренная нормохромная анемия, умеренный лейкоцитоз, тромбоцитоз, повышенная СОЭ в период активности заболевания

б) БАК: повышение общего белка, диспротеинемия (умеренная гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия), увеличение СРБ в периода активности заболевания

в) иммунограмма: ревматоидный фактор (у 80% больных, однако он неспецифичен, выявляется у пожилых и в норме, при при аутоиммунном гепатите и тиреоидите, СКВ, СС, ДМ, при вирусных и бактериальных инфекциях, инфекционном эндокардите, саркоидозе), антинуклеарные антитела (у 40-80%, более специфичны для СКВ); снижение количества Т-лимфоцитов, Т-супрессорной функции, дисиммуноглобулинемия; ЦИК (у 30-50%)

2. Инструментальные исследования:

а) рентгенография суставов – околосуставной эпифизарный остеопороз (крупнопетлистая костная структура, истончение и подчеркнутость контуров кортикального слоя, исчезновение постепенного перехода от серого тона губчатого вещества к более светлому контуру кортикального слоя, «размытость» трабекулярного рисунка эпифиза), сужение суставной щели, краевые эрозии (узуры)

б) радиоизотопное исследование суставов с 99 Тс (незначительно включается в неизмененную синовию, при развитии в ней воспаления концентрация изотопа значительно возрастает)

в) биопсия синовиальной оболочки (гипертрофия и увеличение количества ворсинок, пролиферация покровных синовиальных клеток, отложение фибрина на поверхности синовии, очаги некроза)

г) исследование синовиальной жидкости (при РА – мутная, вязкость снижена, количество клеток в мкл 5-25 тыс., нейтрофилов > 75%, мононуклеаров 300 ЕД, выявляется РФ)

Диагностические критерии РА:

Для постановки диагноза РА необходимо наличие по крайне мере 4-х критериев из следующих:

1. утренняя скованность более 1 часа

2. артрит ≥ 3 суставов (полиартрит)

3. артрит суставов кистей

4. симметричный артрит

5. ревматоидные узлы

6. ревматоидный фактор

7. характерные рентгенологические изменения

Эти признаки должны длиться по крайней мере 6 недель, т.к. иногда другие артриты могут проявляться так же.

1. Лечение должно быть постоянным (всю жизнь), комплексным (медикаментозное + физиотерапевтическое + санаторно-курортное + хирургическое по показаниям), индивидуальным, этапным.

2. Медикаментозная терапия:

А. Базисная терапия (медленно действующие препараты):

— арава (лефлюнамид) (1-е место по эффективности, применяется > 5 лет)

— метотрексат (2-е место по эффективности, применяется > 20 лет)

— препараты золота (тауредон) (3-е место по эффективности, применяется > 60 лет)

— сульфасалазин (4-е место по эффективности, применяется > 50 лет)

— D-пеницилламин (5-е место по эффективности, применяется > 40 лет)

— азатиоприн (6-е место по эффективности, применяется > 30 лет)

— аминохинолиновые препараты (плаквенил) (7-е место по эффективности, применяется > 40 лет);

Все эти препараты эффективны в 40% случаев, в 30% — побочные эффекты, еще в 30% – нет никакого эффекта; в среднем эффект от базисной терапии наступает через 2 месяца (арава – 1 месяц). Возможно комбинировать базисные препараты (метотрексат + сульфасалазин + плаквенил и др.), но только в случае их патогенетической сочетаемости.

Б. Противовоспалительная терапия:

1) НПВС: традиционные, классические (индометацин, диклофенак 75-150 мг/сут в 2-3 приема, ибупрофен 1,2-3,2 г/сут в 3-4 приема и др.) и селективные ингибиторы ЦОГ-2 (меньше побочных эффектов: мелоксикам / мовалис 7,5-15 мг/сут, нимесулид / нимесил / найз 100 мг/сут в 2 приема, целекоксиб / целебрекс)

— назначить можно любой препарат, обычно начинают с классических, при наличии противопоказаний (язва желудка и ДПК, АГ, заболевания почек) показаны селективные ингибиторы ЦОГ-2 (с них не начинают из-за более высокой стоимости данных ЛС)

— если эффекта нет, препарат меняют (эффективность оценивается уже через 5-7 дней использования)

— основной побочный эффект: поражение ЖКТ в виде диспепсии или язвы (желудка, 12ПК, кишечника); при опасности язв можно использовать ингибиторы протонной помпы (омепразол)

2) ГКС – могут применяться

а) внутрь в малых дозах: 5-7,5 мг преднизолона

б) в/в в виде пульс-терапии – только при наличии системных проявлений (кроме амилоидоза почек)

в) внутрисуставно (не > 3 раз/год) – при синовите: дипроспан (бетаметазон), депо-медрол (метилпреднизолон), кеналог (триамцинолон)

Каждому больному должно быть назначено минимум 2 препарата (1 – из А, 1 – из Б), но может быть и больше. Только у 20% больных удается достичь ремиссии заболевания (на каком-то базисном препарате), вторично он уже не эффективен. Все больные РА имеют право на бесплатное амбулаторное лечение, но в приказ включены не все препараты (нет аравы: месяц – 100$ или препаратов золота: месяц – 70$).

Современные тенденции в лечении РАанти-ФНОα-терапия: Etanercept (Immunex, Enbrel) – растворимый димер ФНОα-рецептора, соединенный с IgG1 (п/к по 2,5 мг 2 раза в неделю), Infliximab (Remicade) – моноклональное антитело против ФНОα (в/в капельно через 8 недель); стоимость годичного курса лечения – 10000-12000$, эти препараты высокоэффективны, т.к. останавливают прогрессирование РА.

3. Физиотерапевтическое лечение – должно быть направлено на уменьшение боли и воспаления, нельзя тепловые процедуры (грязи, озокерит, парафин), можно электро-, лазеро-, бальнеотерапию.

4. Санаторно-курортное лечение: рекомендованы санатории «Радон» (Дятловский район Гродненской области), «Приднепровский» (Рогачевский район); «Им. Ленина» (г. Бобруйск)

5. Хирургическое лечение:

а) синовэктомия – вызывает затухание процесса только на 2-3 года, т.е. временно; в настоящее время

не используется, т.к. вызывает вторичный артрит

б) протезирование суставов (тазобедренного, коленного и более мелких)

6. Реабилитация: изменение стереотипа двигательной активности для профилактики деформации суставов; ортопедические пособия, удерживающие сустав в правильном положении; лечебная физкультура, ФТЛ, санаторно-курортное лечение.

Ревматоидный артрит — хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, сопровождающееся преимущественным поражением периферических суставов с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений и анкилозирования.

Читайте также:  Турмалиновые магнитные наколенники инструкция

На долю РА приходится 10% от общего числа ревматических болезней, а ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,02%. Ревматоидный артрит (РА) — одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции, согласно данным ВОЗ, составляет от 0,6 до 1,3%, а у близких родственников она достигает 3—5%. Женщины болеют значительно чаще по сравнению с мужчинами (соотношение 3:1). Основными симптомами РА являются постоянные боли в суставах воспалительного характера и прогрессирующее нарушение их функций, что приводит к снижению качества жизни пациентов и ранней инвалидности. Так, почти 50% больных РА становятся инвалидами в течение 5 лет заболевания, а 10% — в течение первых двух лет болезни.

Продолжительность жизни при РА, согласно данным проспективных исследований, также уменьшается из-за сопутствующих заболеваний (инфекции, поражение сердечно-сосудистой системы, почек, легких и др.), развитие которых связывается как с прогрессированием иммуновоспалительного процесса, так и с ятрогенной иммуносупрессией.

Этиология и патогенез

До настоящего времени этиология РА остается неизвестной. Возможно, в развитии заболевания определенную триггерную роль играют некоторые вирусы — вирус Эпштейна—Барр, лимфотропный Т-клеточный вирус, человеческий парвовирус В19 и др. В частности, антитела к вирусу Эпштейна—Барр (ВЭБ) в высоких титрах выявляются у 80% больных РА; выявлена более высокая частота инфицирования ВЭБ лимфоцитов у пациентов с РА по сравнению с клетками здоровых доноров. В эксперименте развитие артрита у мышей вызывалось культурой ретровирусов, выделенных из синовиальной жидкости больных РА. Рассматривается точка зрения о том, что вирусная инфекция может запускать процесс поликлональной В-клеточной активации с последующим синтезом ревматоидных факторов плазмоцитами, что и наблюдается при РА.

Развитие РА также связывается с генетической предрасположенностью, которая ассоциируется со вторым классом генов главного комплекса гистосовместимости HLA. Так, около 90% больных являются носителями HLA-DR1 или одного из трех вариантов локуса HLA-DR4 (Dw4, Dwl4 или Dwl5). При этом носительство HLA-DR4 у больных с серопозитивным РА достигает 70%, в то время как в популяции частота его встречаемости не превышает 25%. Влияние этих антигенов системы HLA на развитие РА связывается с наличием в них общих аминокислотных последовательностей (глутамин-лизин), определяющих предрасположенность к заболеванию. Кроме того, имеется определенная связь между локусом HLA-DR4 и тяжестью течения РА, а также гиперпродукцией ревматоидных факторов и быстрым развитием эрозивных изменений в суставах.

Инициальные воспалительные изменения происходят в синовиальной оболочке суставов, куда «рекрутируются» иммунокомпетентные клетки, продуцирующие провоспалительные цитокины, а также антитела к компонентам синовии. Увеличение в полости сустава концентрации веществ с потенциально аутоантигенными свойствами еще больше усиливает иммуновоспалительную реакцию, вызывающую дальнейшее повреждение суставных тканей. При этом активация и агрессивная пролиферация синовиальных клеток, а также суставных макрофагов модулируется различными колониестимулирующими факторами (КСФ-ГМ, КСФ-Г), цитокинами, продуктами метаболизма арахидоновой кислоты и другими медиаторными субстанциями.

В частности, антиген-специфическая активация С04+Т-лимфоцитов по ТЫ типу, характерная для РА, приводит к гиперпродукции интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона-у, ИЛ-17, а также к дисбалансу между провоспалительными (фактор некроза опухоли а — ФНО-а, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) и антивоспалительными цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1в и др.) с преобладанием продукции первых над вторыми.

Не исключено, что запуск Т-клеточного звена иммунитета может происходить под действием у-интерферона (ИФН-у), продукция которого увеличивается в ответ на вирусную инфекцию. В свою очередь, активированные Т-хелперы I типа, продуцируя ИЛ-2 и целый ряд провоспалительных цитокинов, индуцируют пролиферацию В-лимфоцитов и, соответственно, продукцию антител. Наконец, под влиянием того или иного биологического агента происходит значительное повышение содержания С3b и компонентов комплемента, что может вести, в свою очередь, к стимуляции Т-лимфоцитов I типа, а увеличение продукции макрофагами трансформирующего фактора роста в (TGF-p) способствует активации Т-хелперов III типа, причем этот процесс протекает без наличия антигена.

Таким образом, под влиянием пока не установленного этиологического фактора и наличии предрасполагающих факторов в патологический процесс могут вовлекаться практически все компоненты иммунной системы, однако ведущее патогенетическое значение в развитии РА придается нарушениям в ее Т- и В-клеточных звеньях.

Фактору некроза опухолей а придается особое значение в иммунопатогенезе РА. Считается, что в дебюте заболевания преобладает синтез именно этого цитокина, который обладает способностью запускать целый каскад иммунопатологических реакций, в том числе стимулировать продукцию других провоспалительных субстанций, а неконтролируемый синтез ФНО-а лежит в основе хронизации патологического процесса и прогрессирующих костных деструктивных изменений. В частности, ФНО-а принимает участие в развитии клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, снижение массы тела и др.), индуцирует экспрессию молекул адгезии, стимулирует неоангиогенез, пролиферацию фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного паннуса и т.д.

В результате возникших иммунных нарушений В-лимфоциты продуцируют агрегированный IgG, обладающий способностью вступать в иммунную реакцию по типу антиген — антитело. Воспринимая измененный IgG как чужеродный антиген, плазматические клетки синовиальной оболочки вырабатывают антитела — ревматоидные факторы (РФ) — классов IgG и IgM. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов является выработка антител, образующих при соединении с антигеном иммунные комплексы, которые циркулируют в периферической крови и откладываются в тканях, вызывая их повреждение (рис. 4.1). В недавних исследованиях было убедительно показано, что не только РФ, но и аутоантитела с другой специфичностью (например, антикератиновые антитела, антиперинуклеарный фактор и др.) могут играть важную роль в развитии заболевания.

Таким образом, в основе патогенеза РА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. При этом максимальные воспалительные изменения, индуцируемые резидентными синовиальными клетками (синовиоцитами А, фибробластами, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами), в дебюте заболевания наблюдаются именно в синовиальной оболочке суставов, приводя к ее гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиальной ткани (паннус), разрушающей суставной хрящ и подлежащую субхондральную кость. При прогрессировании иммунных нарушений формируется типичная клиническая картина РА с вовлечением в патологический процесс многих органов и систем организма.

Ссылка на основную публикацию
Adblock detector